核糖核苷酸。40亿年前的地球是什么样？
如果Thomas Carell是对的，那么那会儿的地球表面应该覆盖着厚厚的灰棕色矿物。那不是普通的岩石，而是各种有机物的混合体，其中包括我们现在用四个字母AUCG来称呼的碱基。
理论上，在古地球剧烈变动的环境中，它们将很快组合成为RNA——地球生命的雏形。
近日，《科学》杂志刊登了一项来自德国有机化学家Thomas Carell团队的科研成果，研究者们证实了一条化学合成途径，可以由古地球的环境条件及简单的无机底物同时产生四种RNA核苷酸。该过程不需要复杂的分离和纯化，即可产生关键的生命组分，可以说为生命起源的RNA世界假说增加了最有力的证据[1]。
四种核苷合成的示意图
先让我问个问题，生命是怎么来的呢？
简单粗暴地借达尔文大爷之口，进化来的。但逆着达尔文进化向过去追溯，在40亿年前的那个充满了有毒气体、火山喷发而毫无活物的古地球上，竟然能够诞生生命，真的足够称得起一句奇迹了。
在科学尚且蒙昧的年代，人类对生命起源的认识于今天看来是有些可笑了。直到19世纪初期，大多数人都还相信，生命是从无生命的物质中自发产生的。这个观点是由亚里士多德提出的，毕竟很多观察到的现象看上去就是，粮仓里自动“长”出了老鼠，腐烂物质中“生”出了蛆虫。
当然了，几百年间有很多科学家提出反对意见，最终扣下致命一击的则是著名的微生物学家巴斯德（Louis Pasteur）。1861年，经过一系列精密的实验，巴斯德证明，经过高温杀菌的培养基中并不能自发生长出真菌和细菌。也就是说，生命并不是简单地“从无到有”的。
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那么从科学的角度看，生命是如何产生的呢？
不得不感慨，达尔文大爷对生命和进化的认识十分超前。1871年，在写给胡克的一封信中，他提到了一个“温暖的小池塘（warm little pond）”。在他的猜想中，这个“池塘”里有着各种氨、磷酸盐、光、热、电，这些条件足以发生复杂的化学反应，产生生命的基础。
It is often said that all the conditions for the first production of a living being are now present, which could ever have been present. But if (and oh what a big if) we could conceive in some warm little pond with all sort of ammonia and phosphoric salts,—light, heat, electricity present, that a protein compound was chemically formed, ready to undergo still more complex changes, at the present such matter would be instantly devoured, or absorbed, which would not have been the case before living creatures were formed [...].
— Charles Darwin, Letter to Joseph Dalton Hooker on February 1, 1871
随后，这个简单的猜想得到了其他科学家的完善。苏联生化学家Alexander Oparin和英国科学家John Haldane分别在1924年和1929年提出了“原始汤（Primordial Soup）”的概念。依据这个理论，几十亿年前，碳、氢、氨、水蒸气等无机物通过化学反应产生了地球上第一批有机化合物，其中就包括糖、蛋白质等构成生命的物质。
这个观点也很快有了实验证据支持。1953年，满怀好奇心的博士生Stanley Miller说服了自己的导师Harrold Urey，完成了名留青史的Miller-Urey烧瓶实验。在这个实验中，两位科学家用烧瓶模拟了古地球的环境条件，亲眼见证无机的“海洋”里自发产生了多种有机化合物，包括氨基酸。
当然了，到这里为止，科学家们还只是证明了有机物是如何产生，它们还远远称不上是生命。
米勒的烧瓶地球
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生命是什么？这个问题可太大了，我解释不了，但是我们可以尝试给生命提取一些特征。至少，生命一要能够保留遗传信息，二要能够进行一定的生命活动。
现在让我们来捋一捋各种熟悉的大分子们，是谁能够担起生命萌芽的重担呢？
1962年，Alexander Rich最先提出了“RNA世界”的概念，这个假说后来也得到了两位诺奖得主克里克和Walter Gilbert的支持。
我们当今的生物世界以中心法则为核心，RNA仅是信息传递的一个中间体；但在RNA世界假说中，RNA才是那个绝对的C位，既没有蛋白质也没有DNA的遥远年代，RNA一肩挑起自我复制和催化化学反应两项重担，是生命诞生的第一道曙光。
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如果RNA世界就是真相，那么可想而知，“烧瓶地球”中应当能够自发产生四种核糖核苷。但是在这里，科学家们却遇到了困难。
难的并不是“从无到有”。
事实上，这个问题科学家们早就解决了。2009年，一组科学家成功找到了U、C两种碱基核苷的合成通路；2016年，Carell团队也破解了A、G的化学反应过程。
但是呢，这两个途径的温度、pH等条件完全不兼容。如果不能同时产生四种核糖核苷，那也没意义呀！
今天要说的这篇研究呢，就是Carell团队奋斗3年（也不一定就是3年），用同样思路解决了U、C核苷合成的故事。
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与嘌呤核苷的合成思路类似，研究者们在混合反应中生成了一个带杂环的嘧啶前体，让它与反应生成一种非天然核糖核苷。在特定催化剂的存在下，杂环部分重排，就产生了我们熟悉的U、C两种嘧啶核苷。
当然了，合成途径利用到的干湿循环条件和起始原料都是符合古地球环境的，整个反应也不需要分离纯化中间产物，名副其实的“一锅煮”。
合成通路和条件变换
以现在的眼光来看，这一系列化学反应并不复杂，条件也不苛刻。Carell认为，这说明RNA的出现绝非极小概率事件，很多地外行星也应当具有产生类似生命萌芽的潜力。
就与此前的所有伟大发现一样，关键的科学进展带来了一个新的答案，同时也带来了更多的问题。Carell的发现可能并非唯一的“真相”，生命如何从沸腾的原始海洋中破浪而生，还有更多的谜题等待我们解答。
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生命的起源距离我们太遥远，不如来了解了解生命的现在？生来带有的基因能否修改又如何修改？让人类从一个细胞成为3万亿细胞集合的干细胞又是怎么回事儿？癌细胞的进化步伐为啥这么快？生物钟到底能影响我们多少？人类如何实现长生不老？除了人工智能医学还能get到什么黑科技帮手？
《医学趋势50讲》，最大的见识是对生命的理解。
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参考资料：
[1] https://science.sciencemag.org/content/366/6461/76
[2] https://www.nature.com/articles/d41586-019-02622-4
[3] https://science.sciencemag.org/content/366/6461/32
[4] https://simple.wikipedia.org/wiki/Origin_of_life
[5] https://en.wikipedia.org/wiki/Abiogenesis
[6] https://en.wikipedia.org/wiki/Primordial_soup
本文作者 | 代丝雨
